Trong bối cảnh Vatican vô cùng hoảng loạn do cái chết đột ngột của Giáo hoàng Pius IX và vụ bắt cóc bốn Hồng y ứng cử viên cho ngai vàng Giáo hoàng, Vatican bất ngờ kêu gọi Giáo sư biểu tượng học Robert Langdon, do Tom Hanks thể hiện, đến giúp giải mã những ký hiệu bí ẩn được cho là của tổ chức Illuminati bí ẩn. Thời gian trở thành khắc tinh khi Illuminati cài đặt một quả bom phản vật chất, một loại vũ khí khủng khiếp gần đây được phát minh bởi Tổ chức nghiên cứu hạt nhân châu Âu và hứa hẹn hủy diệt Vatican sang chính đêm đồng hồ điểm 12. Rian Langdon cùng với một nhà mật thư tài năng, được cuốn vào một cuộc truy lùng gian nguy những mật mã bí ẩn để tìm ra vị trí của bom và giải cứu những vị Hồng y bị giam cầm.

Cuộc hành trình của họ đưa Langdon đến những địa điểm nổi tiếng của Vatican, từ thư viện Mái vòm tôn kính đến các hốc bí mật được bảo hộ bởi những huyền thoại lâu đời. Tại mỗi địa điểm, Langdon phải đối mặt với những thử thách trí tuệ và những nguy hiểm tiềm ẩn, rạch rì bên cạnh một cuộc chiến giằng co có tính mạng giữa thiện và ác. Giữa thời khắc khàn khàn với dòng giây phút trôi qua, Langdon phải chặn đứng âm mưu đen tối của Illuminati, mong muốn đưa ra ánh sáng cho bí ẩn bao trùm Vatican và cứu chốn kiêng cữ khỏi thây ma hủy diệt.