“Mẹ Vợ Thần Thánh” là một bộ phim tiên hiệp đầy sắc màu, hài hước và lãng mạn. Dù được sống trong tiên cảnh, trường sinh bất tử, nhưng Bách Hoa tiên nữ Tử Vi (do Chung Gia Hân thủ vai) vẫn cảm thấy thiếu vốn sự trọn vẹn của tình yêu. Cô thầm ước muốn được trải nghiệm tình yêu chân thực như ở phàm trần, nên đã bất chấp mọi nguy hiểm trốn xuống thế gian. Tại đây, Tử Vi tình cờ gặp gỡ Đinh Thìn (do Lương Vinh Trung đóng), một tên lừa đảo bảnh bao nhưng ham tiền. Với bản tính thơ ngây, trong sáng, Tử Vi ngày nào cũng bị Thìn lừa phỉnh. Dù vậy, cô vẫn bị chàng trai này cuốn hút, khiến cho cuộc sống của cả hai đầy ắp những tình huống dở khóc dở cười.

Cha mẹ Tử Vi rất mực lo lắng cho cô con gái và Cung chủ Bách Hoa Cung , Lỗ Hoa (do Tiết Gia Yến đóng), đã nỗ lực tìm kiếm và biết hết mọi chuyện. Bà ra sức ngăn cản Tử Vi không được yêu đương với Thìn vì cho rằng tình duyên giữa tiên và người sẽ không có kết thúc tốt đẹp. Thế nhưng càng chia rẽ, hai người lại càng xích lại gần nhau hơn. Chuyện xấu hóa thành chuyện tốt, Tử Vi và Thìn最终结为夫妻.

Không dừng ở đó, chàng thiếu gia Trịnh Thủ Nghiệp (do Trần Sơn Thông đóng) đã long time dành tình cảm cho Tử Vi và muốn chiếm được cô. Nghiệp đã bày mưu, lấy cắp pháp bảo của Lỗ Hoa, khiến âm dương đảo lộn, dẫn đến linh hồn của Thìn và Nghiệp bị tráo đổi. Triền hôn hoảng đại bất lương, Lỗ Hoa buộc phải nhờ đến sự giúp đỡ của Thủy thần tiên và Nhị Lang Thần. Do không biết thực hư, hai vị thần đã tin lời Đinh Thìn giả, truy bắt Đinh Thìn thật. Linh hồn của Đinh Thìn thật rơi vào nguy cơ bị tiêu tán, không thể trở về thể xác. Cuộc phiêu lưu đầy khó khăn và thử thách của Tử Vi và Thìn tiếp tục được đẩy lên cao trào, liệu họ có thể khôi phục lại sự thật và hàn hợp lại linh hồn của họ.