Sau bảy năm chiến đấu dũng mãnh chống lại Loa Toàn Vương, Hội Dai-Gurren đã giành được chiến thắng vang dội, mang lại bình yên và hạnh phúc cho nhân loại trên Trái Đất. Dưới sự lãnh đạo của chính phủ mới, loài người bừng lên hi vọng và tiến về một tương lai tươi sáng. Đối với Simon, cậu đã tìm thấy tình yêu đích thực trong vòng tay Nia và quyết tâm dành trọn đời bên cô. Tuy nhiên, vận mệnh lại sắp đặt những thử thách mới đầy rùng rợn. Một thế lực bí ẩn, tự xưng là Phản Loa Toàn Tộc, đột nhập vào thế giới của con người với âm mưu tàn phá loài người. Chúng tuyên bố con người đã tiến hóa quá nhanh, trở thành mối đe doạ đối với sự cân bằng của vũ trụ, buộc phải bị tiêu diệt. Nia, người yêu thương của Simon, trở thành nạn nhân đầu tiên của âm mưu tàn nhẫn này. Cuộc chiến một lần nữa bùng nổ khi Simon cùng Hội Dai-Gurren dũng mãnh chiến đấu chống lại Phản Loa Toàn Tộc, đứng lên bảo vệ Nia và cả vũ trụ trước hiểm nguy khôn lường. Trên hành trình đầy thử thách và nghẹt thở, Simon và đội quân Dai-Gurren phải đối mặt với những kỹ năng chiến đấu áp đảo, những bí mật đen tối đang giấu sâu và đau đớn những mất mát.