Siêu Nhiên (Phần 3) tiếp tục một cuộc chiến khốc liệt giữa thế giới người và những thế lực tà ác hắc ám của địa ngục. Dean và Sam, hai anh em nhà Winchester kiệt xuất trong việc săn quỷ, phải đối mặt với những thách thức mới thậm chí còn nguy hiểm hơn bao giờ hết. Có thêm hàng vạn con quỷ dữ được tha hồ di chuyển trên trái đất khiến Dean và Sam phải nỗ lực gấp đôi để bảo vệ nhân loại. Cần có chiến lược và khả năng chiến đấu vượt trội, đồng thời họ phải đối mặt với những con quỷ mạnh mẽ nhất, trong đó có Lilith, con quỷ quỷ quái đã mắc kẹt Dean trong một thỏa ước rực rỡ. Thỏa ước đó chính là chìa khóa để Sam sống lại sau khi bị Lilith sát hại, tuy nhiên, với hợp đồng linh hồn đã sắp đến ngày hết hạn, Dean buộc phải giành được thời gian để phá vỡ thỏa ước trước khi trả giá bằng linh hồn của mình. Trong phần 3 này, Dean và Sam sẽ tìm kiếm một đồng minh bất ngờ: Ruby, một cô gái tóc vàng đầy bí ẩn. Ruby hóa ra là một con quỷ với mục đích riêng, cô muốn giúp Dean phá vỡ thỏa ước và chống lại Lilith, kẻ cô kẻ thù cũ. Tuy nhiên, trong lúc Dean và Sam cố gắng để bảo vệ thế giới, họ lại phải đối đầu với Bela Talbot, một tên trộm chuyên gia sưu tầm các cổ vật thần bí. Bela Talbot là một đối thủ mới đầy khó khăn, cô ta luôn muốn soán đoạt cổ vật có giá trị cao, bất kể đó là những báu vật thần bí hay chính mạng sống của người khác. Vòng vây của Lilith ngày càng cô lập, và thời gian của Dean đang hết dần. Liệu anh em Winchester có thể thoát khỏi sự quyến rũ của Lilith? Liệu Sam có sống sót qua hạn của thỏa ước linh hồn? Tất cả những câu hỏi này sẽ được trả lời trong phần 3 đầy kịch tính của Siêu Nhiên.
